行业动态

一、“人”是制药生产过程中最大的污染源

也是“混淆”和“差错”的最大的风险源

药品生产的风险主要在于 “污染、混淆和差错”

药品生产的风险因素包括“内源性”和“外源性”

内源性的影响因素包括“厂房、设施、设备、系统、原辅料质量、包装材料质量、工艺规程、操作SOP”。

外源性的影响因素主要是“人员”带来的风险。

“人”是最不可控的风险因素！

二、人员带来的风险因素

1、人员本身的质量意识和综合素质

2、人员本身的卫生习惯

3、人员本身的健康问题

4、人员的言行举止规范

5、人员的生产操作规范

6、更衣失败无法防止人员对环境的污染

7、硬件防护措施失效无法防止人员本身带来的污染

8、洁净区人数过多

9、洁净区人员操作动作过多过繁琐

10、操作人员的动作幅度过大带来粒子污染

11、操作人员不按规定手消毒

12、穿越无菌生产区域净化死角而被污染

13、呆在A级洁净区时间过长

14、不当的操作导致环境、设备、药品的污染

15、人体表面新陈代谢带来微粒和微生物污染

人员进入洁净区采用工衣包裹的方式来隔绝人体污染源与环境、药品之间的污染。

三、洁净服本身带来的风险因素

1、人体污染源在更衣过程中操作不当污染无菌服

2、环境在更衣过程中污染无菌服

3、地面在更衣过程中污染无菌服

4、人体所需的隔离方式（连体、外罩、帽子、手套、口罩等）

5、材料性能（编织特性、纤维类型、无菌性、抗静电性等）

6、款式和缝制要与人体匹配，过于宽松出现污染物排放的缝隙

7、舒适性，过紧人员穿着不舒服，行动不方便

8、多次清洗、灭菌后有磨损脱落物

9、工衣破损，阻尘效果不好，无法阻隔人体的污染

10、灭菌后被二次污染，在生产过程中污染环境和产品

11、管理不当，已穿/未穿/已清洗灭菌/未清洗灭菌交差污染

12、清洁、消毒、灭菌及更新、包装、储存、发放过程污染

13、轻微破裂无法肉眼观察，会引起操作污染

14、手套太紧，容易出汗，有可能带来污染

15、手套的后处理很关键，内部污染物较多

16、口罩太宽松，口腔中污染物会随气流进入环境

17、口罩过滤效果不好，不能阻隔口腔中污染物

18、布太厚太密，操作人员呼吸不畅

19、材质不好，本身脱落物较多

20、口罩的重复使用灭菌问题

洁净服的款式、隔离方式、颜色……

要与所处的环境相适应，能够有效阻挡人体污染物。

一般区、D级区、C级区、B级区

洁净服对人体污染物仅仅是“有限”的防护

人员的“行为习惯”和“思维习惯”，才是保证人员不对洁净环境与药品产生污染的有效措施。

四、人员健康管理

新入职员工均应体检合格，入职后经过健康卫生知识培训，在职员工每年体检一次，健康状况随时汇报，并建立健康档案，以保证药品生产质量。

1、传染病、精神病以及体表有外伤的患者不得参加车间各岗位的生产工作。

2、残疾人员不得参与自己无法胜任的岗位工作。

3、色盲、色弱人员不得参与自己无法胜任的岗位工作。

4、对产品过敏人员不得参与相关岗位的工作。

5、对溶剂过敏人员不得参与使用溶剂岗位的工作。

6、遵守国家和地方的相关法律法规规定。

7、当员工发现自己不适合该岗位工作的健康问题时，应主动向班组长或车间负责人报告。

8、岗位人员、管理人员在日常生产过程中发现员工不适合该岗位工作的健康问题时，有义务主动向班组长或车间负责人报告。

9、在生产质量活动中通过对物料检验检测或环境监控异常所引起原因调查发现的员工健康问题，应进行偏差处理和产品质量回顾。

五、岗位资质确认

1、编制各岗位资质确认表，各岗位的相关基础知识培训。

2、与岗位SOP要求、岗位操作直接相关的专业知识

如：工艺规程、工艺模拟验证、无菌行为规范等。

3、员工应经过培训并了解、熟悉或掌握与本岗位相关的

所有的SOP。

4、需掌握的SOP应纳入资质确认的考核范围。

5、经考核与最后的资质确认，才能允许上岗操作。

六、员工培训

1、新员工完成公司入职培训。

2、车间对新到员工进行岗位职责培训，签字确认岗位说明书。

3、指定车间人员对员工进行GMP基础知识、车间安全消防知识、相关GMP法规指南的培训。

4、填写《人员资质确认表》，确认员工应接受的理论知识、实操培训等各个模块及SOP清单，并明确培训和资质确认要求完成的时限和考核方式。

5、指定岗位培训人员，对新员工进行岗位专业知识、岗位SOP、岗位操作技能的培训。

6、每一单项模块培训结束，应进行单项考核，考核形式分为

提问、笔试、实操、简评等方式进行。

7、转岗员工可以根据原岗位和新岗位的不同要求确定培训需求表。对原岗位已完成的培训和技能考核可不再重复。

七、人员进入洁净区一般要求

1、禁止患流行感冒、痢疾、皮肤病、眼科疾病或其它传染病以及开放性创口的人员进入生产洁净区。

2、禁止携带个人生活用品、电子产品、书刊杂志等与生产无关的物品进入生产现场。

3、凡进入洁净区的人员禁止化妆和佩戴饰品，如有化妆和佩戴饰品者必须先在总更洗手和洗脸卸妆，并摘取饰品。

4、禁止携带食品饮料等进入车间。

5、进入A/B、C和D级的人员需经过相应的培训及考核。

级别 培训项目:

C、D 更衣理论及实操、微生物知识等

A、B 更衣理论与实操、微生物知识、无菌行为规范等

6、车间根据生产计划制定《计划进入洁净区人员表》，经相关部门审核批准，人员按计划进入洁净区。

7、计划以外的人员需要进入洁净区时，应填写《非计划人员进入洁净区申请表》，经审核批准后方可进入。

8、所有人员进、出洁净区都需填写进、出洁净区记录。

9、进入车间前必须确认各洁净级别人数，不得超过验证过的最大人数。

10、外来人员如需进洁净区，进入洁净区之前，应填写《外来人员进入洁净区申请表》，并交质量保证部批准后，由生产人员或QA人员引导，按文件规定的要求进入车间，且不得进行直接接触设备的操作及其它可能影响洁净区环境或产品质量的行为或活动。

11、维修人员、校准人员、QA人员、管理人员进入洁净区，也应严格遵守车间所有相关的SOP。

八、人员进入B级区

1、进入B级区的操作人员需要先经过人员进出DC的培训并考核合格，在DC级洁净区工作半年以上。

2、参加B级区必须的培训及考核，经批准后允许参加工艺模拟或培养基模拟灌装。

3、工艺模拟或培养基模拟灌装结束后，根据培养基灌装和工艺模拟的结果，确定允许进入B级区名单，并经QA批准，该操作人员可独立进入B级区进行相应操作。

4、对于在B级区进行生产操作的人员，至少每年参加一次培养基灌装或工艺模拟。

5、进入B级区人员应满足《健康管理》规定，健康状况应符合条件要求，不得患有传染病、精神病、体表有伤口等，并且通过D/C级培训。

6、只有经过B级更衣资质确认合格的员工才能进入到B级区进行操作。

7、离岗6个月以上的无菌操作人员在上岗之前，应重新进行B级区更衣资质确认。

8、在工作中发现无菌更衣不规范的员工，应重新进行B级区更衣资质确认。

进入B级区资质培训要求:

车间安全管理

微生物基础知识

人员进出各级别洁净区 SOP

无菌行为规范

物料进出各级别洁净区SOP

无菌灌装工艺模拟验证

无菌API工艺模拟验证

考核合格并经过更衣确认，才拥有进入B级区资质

九、人员洁净区注意事项

1、不要将个人的手机手表首饰佩饰带入洁净区

2、不要化妆或者使用容易造成洁净区污染的护理用品

3、工作服（手套/头罩/眼罩/鞋套）必须有效阻挡人体污染物

4、不得用手开关门，要用背部或者肘部，最好是非接触式

5、任何操作应尽可能轻缓，幅度要小，避免对气流的扰动

6、手指接触培养皿取样，手消毒

7、生产操作时候，不得落手接触药品，身体任何部位应尽可能绕开产品上空

8、打开或者盖上培养皿是不得使身体任何部位经过上空

9、触摸屏操作或者按键操作应使用手指背部

10、物品洒落地上不要拣起来使用

11、工作服尽量不接触墙面、设备，任何时候不得接触地面

12、接触药品前必须手消毒

13、尽可能不要讲话

14、站姿、坐姿、操作……动作一定要轻柔缓慢

十、洁净服洗涤风险风控

1、生产过程中，对于洁净区织物的洗涤，制药企业可能遇到的问题主要有以下几个方面：

·设计、设备、流程和文件不符合cGMP要求;

·洗涤效果不理想，没有洗干净，影响洁净区生产安全;

·洗涤结果不稳定，不同批次之间验证结果完全不同;

·洗涤设备频繁维修，有时候造成生产线停产;

·担心多年后cGMP的内容更新，届时洗涤设备需要停产改造;

·未来走向国际化后，设计、设备、流程和文件不符合国际GMP要求。

2、洗涤系统的要求

目前制药行业生产区域使用的洗涤设备对洁净区的影响必须符合cGMP。用于洁净区的洗涤系统对环境无微生物、水汽、颗粒散发等，同时验证后的清洗结果对生产结果的风险管控非常重要。要做到如此，洗涤设备需要做到以下几点。

·设备的滚筒、前侧面面板采用不锈钢材质。

·内筒、外筒、内外筒之间、洗涤剂流路、水流路系统、通风管路设计无死角、无回流，清洁维护简单。

·设备开机后自动自清洁消毒，不同批次间自动自清洁消毒，自清洁消毒结果验证后无颗粒物残留和微生物全部灭活。

·衣服在限定的时间内洗涤干净，洗涤结果验证后洁净服附着尘埃粒子明显减少和附着微生物全部灭活，最后一次漂洗水经过微生物和尘埃粒子检测后无颗粒物和微生物残留，同时经过验证，洁净服织物纤维无明显磨损。

·自动自清洁消毒过程和洗涤过程具备良好的时限性、可验证性、可重复性和可追溯性;安装简单、操作简便、节能环保。

·符合cGMP洁净区的设备最好能够长期稳定牢固，不会造成停产风险。

3、安全可靠的洗涤流程

对于制药企业而言，每次生产的重复性以及可认证性越来越被人们所关注，人们更加注重操作过程的规范化、标准化、实验结果的可溯性。我们推荐的洗涤流程主要有以下几个方面的内容。

·彻底去除洁净服深层处的尘埃颗粒、微生物、化学物质、电荷等主要污染物。

·严格消毒抑菌，预防微生物滋生，微生物灭活率高达99.999999%，速度快、效率高。

·纯水清洗，添加中性非离子表面活性剂洗涤剂和防静电修复剂洗涤，Hepa高效过滤的新风烘干。洗涤结束后，去更高洁净度的区域烘干。

·污染度不同的织物分批清洗，或分开清洗，比如同一级别的洁净服和鞋子，批次间无交叉污染。

·保护洁净服织物纤维，常洗常新，延长洁净服使用寿命，预防导电纤维断裂，修复防静电化学涂层，让尘埃颗粒、微生物、电荷等无法附着。

·检验与验证洁净除尘和消毒抑菌结果

·清洗流程稳定，重复性高，结果长期可靠

·自动保存数据，数据可追溯，支持IQ/OQ验证

为了真正符合cGMP洁净区的需求，洗衣房的设计也需要满足洁净区的要求，同时也需要考虑到洗涤流程涉及到的每一个步骤都必须符合从污染最重到最洁净的处理原则。例如，隔离式洗涤的设计中，从低的洁净区域将洁净织物装载入洗衣机进行洗涤，操作人员需要经过更衣和风淋之后，进入更高一级的洁净区域进行后续操作。洗衣机在维修过程中，可能会造成尘埃颗粒及水汽的散发，所以，洗衣机的主体安放在低的洁净区，以免污染洗涤干净的织物及外周的环境。在高级别的洁净区，根据新风走向，洁净度从取出衣物、烘干、折叠、打包到输送出洁净区这一套流程，在整体上有一个洁净度从低到高过渡过程。我们不推荐洗涤与烘干过程在同一个设备里面进行，这样的处理方法会给烘干的结果带来很大的污染风险。在整个操作过程中，操作人员必须带洁净手套，在低洁净区和高洁净区需要常备用洁净手套以备使用。最后，打包好的织物送去高压灭菌，以最后一道壁垒防控洁净区微生物污染的风险。

十一、洁净服验证

1、清洗、烘干后外观检查：

在照度500LX下，仔细检查洁净工作服是否有污渍、污点、破损、开线……，检查“领口、袖口、肘部、膝部、胸部、面部边沿处……”等是否有脱落纤维、起毛……等现象，检查鞋套是否有污渍、破损。检查应包括工衣、口罩、头套、洁净工作鞋……。

2、检查烘干后的干燥程度：

洗衣前对工衣进行称重，洗衣、干燥后，目测、用手触摸检查，衣服必须干燥，再进行称重，

衣服清洗前、后重量增加不超过1％。

3、微生物检测，确定保存时间：

洁净服微生物取样点：领口、袖口、肘部、胸部、膝部、口罩……

用接触碟法取样，按照SOP要求进行培养。

洁净服各取样部位均应：

D级区洁净服：≤50cfu/25cm2；

C级区洁净服：≤20 cfu/25cm2。

B级区洁净服：≤5CFU/皿

取样时间：清洗前、清洗后、储存24小时、72小时、96小时、120小时。

已确定洁净服清洗后或者灭菌后的保存时间。

4、洁净服的洁净性能发尘性确认：

滚桶法(Helmke Drum Test) 、振动法，用得比较多，但是需要有实验条件的专业机构给做。如果洁净服厂家可以提供本批洁净服的布料的发尘性检测报告，并能够证明这批衣服是这批布料做的，也可以通过。

5、洁净股的洁净性能阻尘性确认：

用洁净服布料当做过滤器的滤布，上游发尘，下游检测泄露浓度，泄漏率不超过0.01%。

如果洁净服厂家可以提供本批洁净服的布料的发尘性检测报告，并能够证明这批衣服是这批布料做的，也可以通过。

6、使用次数验证

洁净服清洗、烘干、消毒、灭菌后，正常使用，每隔一定的使用次数后进行检测，1、2、3项可以自己检测，4、5项送检，，每次检测都要有记录，直到外观检查破损无法修复、发尘测试、阻尘测试不合格为止，然后制定合适的清洗使用次数。

使用次数验证，可以在正常使用过程中同步验证。

十一、无菌制剂更衣程序的验证

1、各国GMP对无菌生产洁净区人员净化的要求

关于无菌药品，有两种生产工艺用于无菌药品的生产，一种是灭菌工艺，一种是无菌工艺。不管制药企业采用灭菌工艺，还是采用无菌工艺生产药品，人员都是药品最大的潜在污染源，因此，对于人员的更衣程序，也是各国GMP关注的要点。下面汇总了国内外主流GMP法规的内容，见表。

从上述各国GMP规范对从事无菌药品生产的人员更衣规定来看，各国药品监管机构，对于如何避免人员污染，如何科学设计更衣程序，如何验证程序有效性，如何监控更衣程序的受控状态，都是非常关注的。

2、无菌生产洁净区更衣程序的设计要点

2.1洁净服材质选择和质量评估

因为人员不能像物料和产品那样进行消毒和灭菌处理，因此，穿戴合适的洁净服，就成为控制人员带来污染的主要手段。对于制药企业使用洁净服的材质问题，《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求：工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。

工作服使用的面料一般采用可重复性材料和一次性使用材料。可重复使用的纺织面料由纤维经过纺纱织布而成。一次性使用的材料是通常由非织造布制成的。非织造布的加工过程是一步的，不需要纺纱织布。

二十世纪70年代以来，制造商开始对面料表面进行三抗处理来降低血液和各种液体的渗透。考虑到洗涤会逐渐破坏面料表面的处理层，人们又对洗涤方式和次数加以规定以保证面料每次洗涤后的性能符合要求。

在中国制药行业，早期洁净服大多为聚酰胺长丝，现在国内外基本以聚酯长丝为主。随着行业对洁净服抗静电性能要求不断提高，高洁净服应运而生，其要求摩擦电压小于300V，并具有良好的耐洗性。目前，国内关于制药行业洁净服的质量控制，主要依据YYT0506.1-8来控制产品质量。中国标准和国外标准对照情况参照表。

2.2更衣流程设计

目前，中国无菌制药企业，对于A/B级区域人员进出通道设计方案各有不同。但是，如下基本原则还是要遵循的：

　　◆更衣通道的面积和空间要可以满足最大限度人流同时通过，不能过于狭小。

　　◆个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室，需要在人员进入通道处设置足够宽敞、安全的更衣间并配置有储物柜。

　　◆每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。这就要求无菌车间洗衣设备、整衣空间和洁净服灭菌设备可以满足最大生产负荷的要求。另外，如果制药企业规定无菌洁净服每个班次更换一次，在一个班次内可以重复使用，就需要在人员退出通道设置挂架，确保人员退出后，洁净服以悬挂方式暂时存放，避免脱衣过程中对洁净服外表面的污染。

　　◆操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。因为在B级区更换口罩不现实，因此，建议在更衣进入通道的最后一个更衣间设置口罩和手套更换区域，可以采用不锈钢台架来代替。

　　◆应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。◆更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。对于这一条要求，一般要求无菌外衣更衣间的洁净级别要达到B级。

　　◆必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。如果制药企业对于无菌更衣进出通道和离开通道分开，就应该考虑洁净服的发放通道和使用后洁净服的收回方式。在这种情况下，进入A/B级区域的洁净服只能使用一次，不可使用。

　　◆一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。

　　◆建议更衣通道按照性别分开设置。尽管有些企业可能进入A/B级区的员工都是同一性别，但是鉴于外部官方检查人员、临时进入的维修人员和验证有可能有不同性别人员，还是按照性别分开设置比较好。

　　基于上面的原则，建议制药对于进入A/B级区域的人员更衣通道按照如下流程图设计。

2.3人员培训工作和考核

因为进入无菌制药车间A/B级区域的人员更衣程序很复杂，因此，人员更衣培训也是确保更衣程序验证成功的一个基础。制药公司应该制定具体、详细、明确的书面更衣规程，培训相关人员（包含无菌操作岗位人员、QA监控人员、QC取样人员、维修人员和相关主管人员）。为了取得良好的培训效果，制药公司可以采取多种灵活方式进行培训，例如：真人演示、学员演练、放更衣录像、集中学习等方式。总之，扎实有效的更衣培训是更衣程序成功验证的基础。

3、无菌生产洁净区更衣程序的验证要点

基于上面的论述，进入无菌制药车间A/B级区域人员的更衣程序，是避免污染，控制风险的一个关键环节。为了确保更衣程序的正确性和持续有效性，要对无菌车间更衣程序进行验证。验证要点如下。

3.1人员培训工作要求

对于需要进入A/B级区域工作的人员，需要接受的培训内容如下：

——无菌工艺，例如：无菌灌装和管道连接和拆卸；

——洁净室行为规范；

——微生物学基础知识；

——卫生学基础知识（清洁、消毒和灭菌概念等）

——更衣程序，包括更衣程序的全部细节；

——警戒限度和行动限度的含义。

3.2更衣程序验证过程

当相关工作人员参加培训并考核合格以后，才可以实际执行更衣程序，并由高级主管监督；更衣过程中并由环境监控人员取样测试。为了使目视监控规范化，要制定一个目视检查的评分表。在评分表上，应该给每种行为分别打分，并预先确定合格标准。另外，评分标准中也可以对某个环节给予额外关注，例如：要求员工必须在缓冲间环节必须得到一个最低分数，才可以算通过。然而，这个最低分应该确保更衣人员不会携带严重污染风险进入洁净区。

为了完成首次人员更衣验证工作，必须连续进行至少3次成功的更衣程序。对于每次更衣活动，都需要在要求监控的人体部位进行微生物取样并培养、测试。

取样部位应该包括：头罩前部、口罩、肩膀部位、前胸/腹部、前臂、手套、腰部。

如果认为其他部位，也对无菌操作有影响，可以考虑加入。

3.3工作人员个人隐私

考虑到保护员工个人隐私，只对进入无菌关键区域人员进行检查，例如：进入无菌生产区域的人员。然而，建议公司和员工之前签订一份协议，确保既可以保护员工隐私，又可以严格执行人员更衣程序确认。在验证过程中，建议测试人员由2人负责，既可以确保监控程序得到执行，也可以避免侵犯个人隐私的情况发生。

3.4更衣程序验证工作的延伸

通过首轮连续3次成功更衣程序验证的员工，可以获得授权在B级区域工作。因为这个区域不涉及培养基模拟灌装操作的问题，因此，允许通过无菌更衣程序确认但是没有参加培养基模拟灌装试验的人员在这个区域工作，是可以接受。当一个员工要进入A级区干预无菌灌装线操作时，必须接受A级区域相关的人员确认程序。目前，国际制药行业公认的评价方法就是培养基模拟灌装操作。

培养基模拟灌装操作的成功进行，意味着：

——在A级区域，没有和环境控制相关的偏差发生；

——没有和洁净室更衣相关的测试偏差发生；

——以目视的方式，成功监控和评价了无菌操作的行为是符合要求的。

3.5更衣程序验证的再验证

根据FDA指南，人员确认至少每年进行一次。进入A/B级区域的人员，如果不是执行生产操作，而是执行维护和验证的工作人员，可以豁免进行更衣程序确认，例如：工程部人员和验证人员。但是这些豁免规定应该以书面规程确定下来。这样的豁免必须基于这样的监控方式：一个通过验证的人员陪伴并监控没有接受更衣验证的人员。这种情况也适用于外来官方检查人员进入无菌车间的情况。

关于人员日常监控，FDA也列出了需要关注的问题：

——在日常人员监控数据中，发现有恶化的可疑趋势时；

——一个员工很长时间没有进入A/B级区域，再次进入之前。

对于上述2种情况，再次确认不仅仅包括更衣验证，还应该进行再次培训和考核。如果某个员工没有通过首次验证，或者在再验证过程中，也没有通过，应该采取措施进行处理。

4、小结

综上所述，无菌生产洁净区人员更衣程序的验证，是确保无菌药品质量，保证生产成功顺利进行的关键问题。制药企业要想成功执行此项目的验证，必须从硬件设计、人员培训、更衣流程设计、验证和日常监控方面，仔细考虑和设计，才能取得成功。（转自制药工程论坛